Das Brustkrebsmedikament Etcamah von AstraZeneca (AZN.US) scheitert in der Phase-III-Studie und könnte Umsätze in Milliardenhöhe beeinträchtigen.

Laut German Finance News APP hat AstraZeneca (AZN.US) am vergangenen Freitag angekündigt, dass die Phase-III-Studie SERENA-4 ihrer oralen selektiven östrogenrezeptor-Destruktoren (SERD) Etcamah (camizestrant) in Kombination mit Palbociclib zur Erstlinientherapie von ER-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs den primären Endpunkt nicht erreicht hat. Obwohl ein numerischer Fortschritt im progressionsfreien Überleben (PFS) festgestellt wurde, wurde keine statistische Signifikanz erreicht.

John Murphy, Analyst bei Bloomberg Intelligence, erklärte, dass das Scheitern der AstraZeneca-Brustkrebsmittelstudie die Umsätze im Jahr 2035 um 2,6 bis 3,8 Milliarden US-Dollar reduzieren könnte. Trung Huynh, Analyst bei RBC Capital Markets, hatte zuvor das potenzielle Einkommen dieses Brustkrebsmittels auf etwa 1 Milliarde US-Dollar geschätzt.

Dennoch waren die Erwartungen an einen Erfolg dieser Indikation ohnehin gering, insbesondere nachdem das experimentelle Konkurrenzmedikament Giredestrant von Roche Holding in einem ähnlichen Szenario keinen Vorteil zeigte. Für Etcamah kommen die entscheidenden Herausforderungen erst mit den Ergebnissen mehrerer Studien, die bei einer weit größeren Patientengruppe durchgeführt werden. Einige Analysten hatten die Umsätze dieser Indikation ohnehin nicht in ihren Prognosen berücksichtigt.

Traditionelle SERDs wie Fulvestrant können nur intramuskulär injiziert werden, was die Patienten-Compliance beeinträchtigt. Orale SERDs werden einmal täglich eingenommen und könnten theoretisch Aromatasehemmer (AI) als Standard-Erstlinientherapie in der endokrinen Behandlung ersetzen, was einen erheblichen Markt eröffnet. In der Realität schaffen es jedoch orale SERDs in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren nicht, der Kombination aus AI und CDK4/6-Inhibitoren in der Erstlinien-Gesamtpopulation überlegen zu sein – weder Etcamah von AstraZeneca noch Giredestrant von Roche.

Wo liegt das Problem? Möglicherweise ist AI bereits ausreichend effektiv und erzielt ein PFS von mehr als 28 Monaten in der Erstlinien-ER-positiven, HER2-negativen Population. Ein signifikanter Zusatznutzen durch orale SERDs ist schwer zu erreichen. Vielleicht ist auch die ER-Destruktionseffizienz oraler SERDs nicht hoch genug und zeigt keinen differenzierten Vorteil in der Gesamtbevölkerung. Trotzdem bestehen Chancen für orale SERDs – entscheidend ist die Wahl der Zielgruppe: Patienten mit ESR1-Mutationen.

ESR1-Mutationen sind ein wichtiger Mechanismus für die Resistenz gegen endokrine Therapie bei ER-positivem Brustkrebs. Etwa 30-40% der Patienten entwickeln während der AI-Therapie ESR1-Mutationen; das mutierte ER bleibt auch in einer Umgebung mit niedrigem Östrogenspiegel aktiv und fördert das Tumorwachstum. Die SERENA-6-Studie mit Etcamah richtet sich speziell an diese Patientengruppe. Bei 315 Patienten wird alle 2-3 Monate eine ESR1-Mutation mittels ctDNA im Blut überprüft. Sobald die Mutation nachgewiesen wird, erfolgt eine randomisierte Umstellung auf Etcamah + CDK4/6-Inhibitor oder die Fortsetzung mit AI + CDK4/6-Inhibitor.

Die Ergebnisse sprechen für sich: PFS 16,0 vs. 9,2 Monate, HR 0,44, das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod verringert sich um 56%. Auch das PFS2 ist signifikant verbessert (25,7 vs. 19,1 Monate, HR 0,63, p=0,00373). Aufgrund dieser Daten hat die FDA am 8. September Etcamah in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren für die Behandlung von HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs bei Patienten mit ESR1-Mutationen, die bereits mit AI + CDK4/6-Inhibitoren behandelt wurden, beschleunigt zugelassen. Die EU, Japan und mehrere andere Länder haben ebenfalls schon eine Zulassung erteilt.

Susan Galbraith, Executive Vice President für Onkologie und Hämatologie-Forschung bei AstraZeneca, äußerte sich nach dem Misserfolg von SERENA-4 sehr eindeutig: „Obwohl wir die Ergebnisse von SERENA-4 bedauern, hat dies unsere Fokussierung noch weiter gestärkt – das Ziel, mit SERENA-6 den Patientennutzen zu maximieren und die Bedeutung der ESR1-Gentestung in der Erstlinienbehandlung zu unterstreichen.“

Das Scheitern von SERENA-4 bedeutet nicht das Ende der Geschichte von Etcamah. AstraZeneca setzt hauptsächlich auf die adjuvante Therapie beim Frühstadium von Brustkrebs. In den beiden Phase-III-Studien CAMBRIA-1 und CAMBRIA-2 sollen rund 10.000 Patienten mit mittlerem bis hohem Rückfallrisiko in einem adjuvanten Setting rekrutiert werden, um die Wirksamkeit von Etcamah als Monotherapie, in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren und nach CDK4/6-Inhibitoren zu evaluieren. CAMBRIA-1 vergleicht eine fünfjährige, verlängerte adjuvante Behandlung mit Etcamah gegenüber der Standardendokrinetherapie bei Patientinnen mit mittlerem oder hohem Rezidivrisiko. CAMBRIA-2 vergleicht upfront adjuvantes Etcamah über sieben Jahre mit der Standardendokrinetherapie bei mittlerem/hohem Rezidivrisiko. Beide Studien umfassen zusammen etwa 10.000 Fälle und stellen das aktuell größte Entwicklungsprogramm für orale SERDs im Frühstadium von Brustkrebs dar.

AstraZeneca folgt der Logik, dass die Erstlinien-Gesamtpopulation im fortgeschrittenen Stadium gegen die AI nicht zu gewinnen ist, aber die vollständige ER-Antagonisierung und -Destruktion durch orale SERDs in der adjuvanten Therapie, besonders bei Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko, dem AI überlegen sein könnte. Sollte CAMBRIA positive Ergebnisse liefern, wäre das Marktpotential von Etcamah wesentlich größer als bei der fortgeschrittenen ESR1-Mutationspopulation – darauf basiert auch AstraZenecas Prognose von 5 Milliarden Dollar Umsatzziel für Etcamah. Die CAMBRIA-Daten werden allerdings erst nach 2027 verfügbar sein. Bis dahin kann Etcamah nur schrittweise mit der Zielgruppe der ESR1-Mutationen wachsen.